CDE發(fā)布《非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》
10月10日，CDE公開(kāi)征求《非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知。
文件一、非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導原則 （征求意見(jiàn)稿）
文件目錄如下（可以文本下載原文件查看詳細內容）：
一、概述
二、非無(wú)菌原輔料微生物限度研究
1、微生物控制策略的建立
2、檢測方法的選擇
3、限度的制定
4、原輔料生產(chǎn)過(guò)程中的微生物控制
三、非無(wú)菌化學(xué)藥品微生物限度研究
1、微生物控制策略的建立
2、檢測方法的選擇
3、限度的制定
4、制劑生產(chǎn)過(guò)程中的微生物控制
5、制劑微生物控制的其他考量
四、微生物限度研究的其他關(guān)注點(diǎn)
1、微生物限度檢查的取樣量要求
2、方法適用性試驗中產(chǎn)品具有抑菌性時(shí)的解決方案
3、微生物檢驗替代方法的認可
五、微生物限度申報資料要求
（一）申報資料涵蓋內容
1、微生物限度檢測方法
2、方法適用性試驗資料
3、微生物限度控制策略及制定依據
（二）申報資料的其他關(guān)注點(diǎn)
1、關(guān)于放行標準及貨架期標準中的微生物限度要求
2、穩定性考察期間的微生物限度研究
3、微生物限度檢查的標準復核及樣品檢驗
六、名詞術(shù)語(yǔ)
七、參考文獻
文件二、《非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導原則》起草說(shuō)明
文件詳細內容如下：
為進(jìn)一步加強質(zhì)量風(fēng)險管理在產(chǎn)品質(zhì)量控制中的應用，提高非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度標準制定的科學(xué)性及合理性。藥品審評中心組織起草了《非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導原則》?，F將有關(guān)情況說(shuō)明如下：
一、背景和目的
對于非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料，微生物限度是反映產(chǎn)品安全性和質(zhì)量可控性的重要指標之一。目前在非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料申報過(guò)程中主要存在以下問(wèn)題：未對微生物限度進(jìn)行研究且未提供相應的風(fēng)險評估資料；申報資料中微生物限度檢查相關(guān)內容不規范、不完善，進(jìn)口藥品中檢測方法與菌種來(lái)源不匹配等。上述問(wèn)題對產(chǎn)品質(zhì)量控制和評價(jià)以及后續質(zhì)量標準復核可能產(chǎn)生較大影響。
參考國內外藥典、相關(guān)行業(yè)指南及ICH相關(guān)技術(shù)要求等，我中心起草了本指導原則。
二、起草過(guò)程
本指導原則納入2022年藥品審評中心指導原則工作計劃，經(jīng)初稿起草和修改、初步征求專(zhuān)家意見(jiàn)后，于2022年9月14日召開(kāi)專(zhuān)家討論會(huì )，經(jīng)過(guò)與中檢院、藥典委、核查中心、
藥檢所、原輔料及制劑企業(yè)代表會(huì )議討論，形成征求意見(jiàn)稿。
三、主要內容與說(shuō)明
本指導原則主要內容包括概述、非無(wú)菌原輔料微生物限度研究、非無(wú)菌化學(xué)藥品微生物限度研究、微生物限度研究的其他關(guān)注點(diǎn)、微生物限度申報資料要求、名詞術(shù)語(yǔ)及參考文獻七個(gè)部分。
1、概述部分
對本指導原則的擬定背景及適用范圍進(jìn)行了闡述。
2、非無(wú)菌原輔料微生物限度研究
主要對非無(wú)菌原輔料在微生物控制策略建立時(shí)需進(jìn)行的風(fēng)險評估及控制策略進(jìn)行了明確，參考ICHQ6A決策樹(shù)闡述了微生物限度控制的層級關(guān)系，明確了可選擇的檢測方法及限度擬定時(shí)需考慮的因素，并從過(guò)程控制的角度進(jìn)一步闡述了如何在生產(chǎn)過(guò)程中更好的對微生物污染風(fēng)險進(jìn)行控制。
強調了申報單位應負主體責任，應結合風(fēng)險評估結果制定合理的微生物限度控制策略并應有足夠的數據支持。例如：某化學(xué)合成的原料藥，國內外藥典均未收載，也無(wú)足夠的科學(xué)數據表明能抑制微生物生長(cháng)或存活。申報單位在研發(fā)過(guò)程中建立了符合中國藥典要求的微生物檢查方法，并對三批工藝驗證樣品進(jìn)行了微生物限度檢查，結果均小于可接受標準。申報單位考慮到現有檢測批次有限，經(jīng)評估后認為存在一定的風(fēng)險，在注冊申報時(shí)將微生物限度檢查訂入貨架期標準并逐批檢測。
微生物限度檢查可使用經(jīng)驗證的替代方法。包括基于微生物生長(cháng)信息的檢驗技術(shù)，如生物發(fā)光技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)、比濁法等；直接測定被測介質(zhì)中活微生物的檢驗技術(shù)，如固相細胞計數法、流式細胞計數法等；基于微生物細胞所含有特定組成成份的分析技術(shù)，如脂肪酸測定技術(shù)、核酸擴增技術(shù)、基因指紋分析技術(shù)等。上述方法來(lái)源于中國藥典四部指導原則9201。
3、非無(wú)菌化學(xué)藥品微生物限度研究
主要對非無(wú)菌化學(xué)藥品在微生物控制策略建立時(shí)需進(jìn)行的風(fēng)險評估及控制策略進(jìn)行了明確，參考ICHQ6A決策樹(shù)闡述了微生物限度控制的層級關(guān)系，明確了可選擇的檢測方法及限度擬定時(shí)需考慮的因素。
指導原則中明確了對于制定控制策略時(shí)檢測微生物限度的樣品批次數量。建議提供產(chǎn)品研發(fā)、批量放大、過(guò)程驗證、商業(yè)化生產(chǎn)批次的微生物限度檢測數據（例如不少于20批），主要參考美國藥典<1112>中的相關(guān)要求。
關(guān)于洋蔥伯克霍爾德菌群的控制，參考美國藥典<60>、FDA行業(yè)指南以及《化學(xué)藥品創(chuàng )新藥上市申請前會(huì )議藥學(xué)共性問(wèn)題及相關(guān)技術(shù)要求》中的相關(guān)要求，對需要重點(diǎn)關(guān)注的劑型及控制要求進(jìn)行了明確。
指導原則中明確了制劑在過(guò)程控制及其他方面應進(jìn)行的風(fēng)險評估（如水分活度、生產(chǎn)工藝、中間產(chǎn)品存放時(shí)限、環(huán)境設備人員等、劑型、組成成份、給藥途徑、適用人群）。
4、微生物限度研究的其他關(guān)注點(diǎn)
明確了微生物限度檢查的取樣量要求、方法適用性試驗中產(chǎn)品具有抑菌性時(shí)的解決方案及微生物檢驗替代方法的認可。
其中，對于微生物限度檢查時(shí)的取樣量，應參照中國藥典相關(guān)要求。如為特殊檢驗量，應有詳實(shí)的擬定依據，并滿(mǎn)足檢驗需求。方法適用性試驗中產(chǎn)品具有抑菌性時(shí)，應提供解決方案，必要時(shí)提供相應的風(fēng)險評估資料。
5、微生物限度申報資料要求
申報資料中應包括微生物限度檢測方法、方法適用性試驗資料以及微生物限度控制策略和制定依據。明確了各模塊下應包含的具體研究資料以及申報資料的其他關(guān)注點(diǎn)，如放行標準及貨架期標準中的微生物限度要求、穩定性考察期間的微生物限度研究、微生物限度檢查的標準復核及樣品檢驗。
關(guān)于標準復核及樣品檢驗，應關(guān)注檢驗機構對于申報資料的相關(guān)要求，避免出現申報質(zhì)量標準與方法學(xué)研究資料不一致、檢驗項目缺失、檢驗量少于藥典要求、具體操作方法明顯不可行、存在過(guò)度稀釋等明顯不能滿(mǎn)足標準判斷需要等情況。另外，針對進(jìn)口品種、國內外共線(xiàn)品種的試驗菌種問(wèn)題，建議執行中國藥典9203《藥品微生物實(shí)驗室質(zhì)量管理指導原則》中的相關(guān)要求，并關(guān)注檢測方法與菌株來(lái)源的匹配性，同時(shí)請關(guān)注檢驗機構的具體要求。
6、名詞術(shù)語(yǔ)
對本指導原則中個(gè)別名詞術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了解釋。
7、參考文獻
列舉了主要參考的國內外文獻，包括國內外藥典、ICH、PDA等。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)相關(guān)法規的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指導原則將不斷修訂并完善。
相關(guān)資料：
《非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》.docx
《非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明.docx
《非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)反饋表.docx
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